多管齐下，战胜抗生素耐药性危机 | 热心肠日报

今天是第1427期日报。

Nature Reviews：纵览抗菌疗法临床前研发的全球进展（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① 本文统计了全球314个机构的407个抗菌项目（截至2019年5月1日），重点是WHO耐药细菌优先性列表中的细菌；② 可分为直接起效的杀/抑菌小分子（46%）、增效剂、老药新用、噬菌体及其衍生肽、菌群调节疗法、抗毒疗法、抗体和抗体药物结合物、疫苗、免疫调节剂及其他类型项目；③ 研究机构中81%为中小型企业，且大多数都位于北美（56％）和欧洲（36％）；④ 多样化的非传统辅助疗法仍面临临床转化的障碍，需更多的关注与资金支持。

The global preclinical antibacterial pipeline
2019-11-19, doi: 10.1038/s41579-019-0288-0

【主编评语】面对全球的抗生素耐药性挑战，很多机构都在开发新的抗菌药物和疗法。Nature Reviews Microbiology发表的这篇综述，统计了截止至2019年5月的407个处于临床前研发阶段的抗菌药物/疗法项目，对这些产品管线进行了介绍和评估，并讨论了研发新的抗菌疗法的挑战和机遇。（@mildbreeze）

Nature Reviews：抗生素研发面临哪些挑战？（专家观点）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① 抗生素耐药性是全球卫生面临的最大挑战之一，而新抗生素的研发却在减少；② 这与多种经济、监管和社会因素有关，抗生素药物研发难度大、成本高、商业吸引力低，而抗生素使用和新抗生素研发又缺乏科学有效的管理制度与实施战略；③ 需要推动和拉动激励措施，确保抗生素研发的资金来源和盈利，而且要各国政府、国际组织、民间机构等在全球范围内协同努力；④ 需从感染的预防与控制、抗生素管理、新药研发等多方面减少耐药性的出现。

Antibiotic development — economic, regulatory and societal challenges
2019-11-19, doi: 10.1038/s41579-019-0293-3

【主编评语】Nature Reviews Microbiology的这篇观点文章中，七位专家讨论了导致抗生素药物研发减少的经济、管理和社会等方面的因素和挑战，以及旨在激励新抗生素研发的策略。（@mildbreeze）

Cell：发现新型抗生素的科学思路（观点）

Cell[IF:36.216]

① 细菌对抗生素的通透性改变、修饰和降解，靶点修饰、耐药质粒传播等机制，导致了抗生素耐药性（AMR）产生；② 新抗生素包括：耐药酶抑制剂（如克拉维酸、阿维巴坦）和膜脂靶向药（如 teixobactin）等；③ 筛选含生物合成基因促（BGC）的真菌、黏细菌、土壤菌和共生菌，激活沉默的BGC基因操纵子，寻找新的LPS和膜靶点，基于渗透性原则合成和改造抗生素，是发现新抗生素的思路；④ 清除静息病原是AMR的挑战，采用联合用药、生物防御应对AMR。

The Science of Antibiotic Discovery
03-19, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.056

【主编评语】Cell近期发表的长篇观点文章，分析了发现新型抗生素所面临的的挑战，以及新的研发平台和思路，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

Cell：用人工智能发现新型抗生素

Cell[IF:36.216]

① 训练一个深度学习神经网络模型，能基于分子结构预测化合物的抗菌潜力；② 用该模型鉴定出有广谱抗菌潜力的药物分子halicin，能在体外抑制/杀灭结核杆菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科等耐药菌，也可有效清除小鼠感染的耐药鲍氏不动杆菌和艰难梭菌；③ halicin的分子结构与传统抗生素不同，其抗菌机制可能是干扰细菌的跨膜质子动力势；④ 对ZINC15数据库的1亿多个分子进行预测，发现8个结构新颖的抗菌化合物，其中2个有广谱抗菌活性。

A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery
02-20, doi: 10.1016/j.cell.2020.01.021

【主编评语】抗生素耐药性是普遍存在的公共卫生问题，需要采用创新的方法来开发新药物。近期Cell以封面文章的形式发表了一项用机器学习来研发新型抗生素的研究，使得人们能从化学文库中根据分子结构来找出有潜在抗菌活性的化合物，为研发新型抗生素开辟新道路。（@mildbreeze）

Nature：靶向革兰氏阴性菌的新型抗生素

Nature[IF:43.07]

① 对Photorhabdus和Xenorhabdus属67株菌进行筛选，鉴定出可明显抑制大肠杆菌生长的七肽darobactin；② 基因组测序、编码DNA回溯结合敲除及异源表达验证，鉴定到其由沉默的操纵子dar（darA-E）编码；③ dar样基因簇存在于多种细菌，可编码结构类似物darobactin A-E；④ darobactin主要抑制革兰氏阴性细菌，通过结合BamA抑制细菌外膜功能来发挥抗菌作用；⑤ 注射darobactin可显著提高致病菌感染小鼠的成活率。

A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens
2019-11-20, doi: 10.1038/s41586-019-1791-1

【主编评语】革兰氏阴性菌特殊的双层膜结构可以保护其抵御抗生素的渗入，研发靶向这类细菌的抗生素极具挑战性。Nature上发表的一项研究，从线虫的肠道共生菌中鉴定出可以克服这一障碍的化合物darobactin，这种潜在的新型抗生素似乎可以靶向革兰氏阴性菌外膜上的一种关键蛋白BamA，从而发挥抗菌作用。（@mildbreeze）

Nature Reviews：新型快速的微生物药敏检测系统（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① 目前的自动化药敏试验系统（AST）方法主要是对传统方法（纸片扩散法和肉汤稀释法）的自动化，也有基于实时显微镜的新型自动化AST方法；② 多种技术可改进鉴定耐药表型的AST方法，如实验设备自动化、成像和软件工具、鉴定细胞形态微观变化的方法、识别混合菌落抗性的新技术等；③ 结合测序和质谱等技术，可在蛋白质、基因和基因组层面对微生物耐药性进行分子学检测；④ AST方法要突破生物量需求大、耗时长等限制，可采取渐进式的改进策略。

Innovative and rapid antimicrobial susceptibility testing systems
02-13, doi: 10.1038/s41579-020-0327-x

【主编评语】快速检测致病菌的抗生素耐药性，有助于对耐药菌感染进行针对性的治疗，在临床实践上有重要意义。Nature Reviews Microbiology近期发表的综述文章，详细介绍了当前的药敏检测系统（AST）研发进展和临床转化情况，推荐专业人士参考学习。（@mildbreeze）

Science：倡导建设一个基于生活污水宏基因组测序的抗性基因监测系统

Science[IF:41.037]

① 准确描述和表征抗生素耐药性（AMR）对于追踪耐药性变化，制定预警措施和评估干预措施的影响至关重要；② 但要在全球范围内，尤其是在中低收入国家中获得可靠的监控数据却非常困难，其主要原因是目前使用的监控系统、抽样人群和检测的药物抗性组合均有很大差异；③ 倡导建设一个基于对人类污水进行下一代测序（NGS）的全球AMR监视系统，通过标准化的样品制备、测序和生物信息学分析，实现社区AMR监测，成本低廉，利于在全世界推广。

Using sewage for surveillance of antimicrobial resistance
02-07, doi: 10.1126/science.aba3432

【主编评语】生活污水中的DNA含有很多有用的信息，通过对生活污水取样测序，可以获取社区中抗性基因的含量和变化规律。这种方式无侵入性、灵活性强、成本低廉、可信度高，十分适合开展大范围乃至全球的流行病学调查研究，有望成为未来的大健康基础设施。（@高春辉）

Cell：工程噬菌体或是战胜耐药菌的良方

Cell[IF:36.216]

① 细菌通过受体突变对噬菌体产生抗性，限制了基于噬菌体的抗菌疗法发展；② 运用自然进化和结构建模，在T3噬菌体尾丝蛋白中鉴定了宿主范围决定区（HRDR）；③ 通过突变HRDR构建更为广泛的噬菌体文库，发现仅有HRDR中的HI环突变的噬菌体能抑制细菌抗性的产生；④ 突变HRDR改变了噬菌体的宿主范围，改造的噬菌体通过防止耐药性的出现，在体外可长期抑制细菌的生长；⑤ 运用小鼠皮肤感染模型，证实了改造的噬菌体在活体中的功能。

Engineering Phage Host-Range and Suppressing Bacterial Resistance through Phage Tail Fiber Mutagenesis
2019-10-03, doi: 10.1016/j.cell.2019.09.015

【主编评语】细菌可对抗生素产生耐药性，相似的挑战也存在于噬菌体疗法中。Cell近期发表的一项研究，受基因工程抗体的研发思路启发，开发了一种可对噬菌体进行高通量工程改造的方法，能扩大其宿主范围，减少靶标细菌的抗性产生，对研发噬菌体疗法有重要价值。（@mildbreeze）

Nature子刊：抗IL-10单域抗体转基因玉米或可缓解鸡球虫病

Nature Food[IF:N/A]

① 艾美耳球虫感染鸡后，能刺激小肠和盲肠IL-10的分泌，抑制免疫反应，促进疾病发展；② 用鸡IL-10 （cIL-10）接种美洲驼，可产生有热稳定性的单域抗体，在体外能与cIL-10结合，并诱导鸡原代脾细胞分泌干扰素γ；③ 把这种单域抗体在玉米中表达构建转基因玉米，表型正常的植株中单域抗体积累明显；④ 给艾美耳球虫感染的鸡饲喂转基因玉米，能显著增加鸡体重和饲料转化率，降低柔嫩艾美耳球虫感染的损伤分数，减少艾美耳球虫卵囊数。

Improved performance of Eimeria-infected chickens fed corn expressing a single-domain antibody against interleukin-10
02-10, doi: 10.1038/s43016-020-0029-6

【主编评语】抗生素耐药性是对人类和动物健康的重大挑战，开发有效的无抗生素治疗是帮助减轻微生物耐药性的一项重要战略。鸡球虫病是一种由艾美耳球虫感染引起的严重肠道疾病，目前仍需要使用离子型抗生素进行治疗。Nature Food最近的一项研究，开发了一种单域抗体，该抗体能与鸡IL-10结合。把这种抗体在转基因玉米中表达，喂给受艾美耳球虫感染的鸡，其生长性能和胃肠道病理都得到显著改善。并且，该抗体具有热稳定性，或可与其它饲料混合，用于制粒饲料。本研究结果提示，转基因玉米可能在减少家禽抗生素使用和维持禽类健康方面发挥作用，并可能有助于对抗全球抗生素耐药性。推荐阅读。（@nana）

感谢本期日报的创作者：段段，周云燕，Zhonghua，orchid，EADGBE，617能顺利毕业吗(ꈍᴗꈍ)，小扣啊，糖糖，nana

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